ECloudGen：利用电子云作为潜在变量来扩大基于结构的分子设计规模

该文档主要介绍了一种名为ECloudGen的新方法，用于结构基础的分子生成，以解决化学空间生成悖论。以下是对该文档的详细总结：

引言

在人工智能驱动的药物发现（AIDD）领域，分子生成是发现创新和有效药物化合物的核心任务。传统的配体基础方法通过复制训练数据中的图形模式来“随机生成”分子，而结构基础的分子生成（SBMG）方法则是针对特定蛋白质结构“设计”分子。这种方法更具前瞻性和针对性，旨在充分利用AI在药物发现领域的潜力。

化学空间生成悖论

尽管SBMG取得了显著进展，但3D蛋白质-配体数据的稀缺性严重限制了可访问的化学空间。数据集如PDBBind仅提供了化学空间的有限快照，与化合物库中数十亿的2D分子相比，这种差距更加明显。这种数据稀缺性被称为化学空间生成悖论，强调了化学多样性的巨大潜力与当前SBMG模型探索的相对狭窄范围之间的差异。

ECloudGen方法

为了解决上述悖论，作者提出了ECloudGen，其主要特点包括：

1. 基本物理表示：引入电子云表示，将所有生物力统一在一个表示下，提供了一个紧凑且连续的学习空间。
2. 广泛且结构有序的化学空间：利用电子云作为生成代理，ECloudGen在不绑定结构的情况下利用数据访问更广泛的化学空间。

实验与分析

实验部分主要评估生成分子的结合行为和药物相似性。生成分子的质量主要通过其与目标的结合亲和力和分子性质（药物相似性）来评估。ECloudGen在生成具有高结合效率和药物相似性的分子方面表现出色。实验使用CrossDock数据集，采用固定的数据分割方法。评估指标包括Vina评分（用于测量生成分子与其对应蛋白质目标之间的亲和力）和QED、SA、Lipinski、LogP（用于评估生成分子的药物相似性）。

结果

ECloudGen在**配体结合效率（LBE）**指标上表现最佳，表明其能够设计出有效结合蛋白质目标的分子。与Pkt2Mol模型相比，ECloudGen在QED、SA和Lipinski指标上分别显著提高了22.8%、132.3%和1.4%，展示了其生成高保真药物样分子的能力。

相关工作

文档还讨论了当前结构基础药物设计的进展，包括自回归方法（如Pkt2Mol、GraphBP、ResGen）和扩散基础方法（如DiffSBDD、DiffBP、TargetDiff）。此外，化学空间探索的扩展也被认为是提高生成分子质量的关键。

术语解释

• 自回归方法（AR-A/F）：一种逐步生成分子的策略，可能导致不切实际的多环结构。
• 扩散基础方法：挑战自回归方法的现实性，通过一次性生成分子。
• 化学语言策略（Chem-L）：将蛋白质数据作为嵌入向量集成到Transformer架构中进行分子生成。
• 药物相似性（Drug-likeness）：指分子成为可行药物的潜力，通常通过结合亲和力和分子性质来评估。

贡献

ECloudGen通过引入电子云表示和广泛的化学空间，显著提高了生成分子的质量，解决了化学空间生成悖论的问题。该方法在生成具有高结合效率和药物相似性的分子方面表现出色，为结构基础的分子生成提供了新的视角和方法。

总结而言，ECloudGen通过创新的电子云表示和化学空间探索策略，成功解决了化学空间生成悖论，显著提升了生成分子的质量和药物相似性，为药物发现领域提供了重要的技术支持。