GFETM：基于基因组基础的嵌入主题模型用于scATAC-seq建模

该文档主要介绍了一种名为**Genome Foundation Embedded Topic Model (GFETM)**的新型生成主题建模框架，该框架结合了基因组基础模型（GFMs）和嵌入式主题模型（ETM），用于分析单细胞ATAC-seq（scATAC-seq）数据。GFETM的设计旨在通过整合DNA序列信息来提高scATAC-seq建模的性能，并提供新的生物学见解。

背景与动机：单细胞ATAC-seq技术用于测量染色质可及性，帮助研究细胞的基因调控网络。然而，由于染色质区域远大于转录区域，信噪比较低，导致数据分析的复杂性。现有的计算方法分为两类：序列无关方法（如PCA、Cierco、SCALE、cisTopic）和序列相关方法（如chromVAR、BROCKMAN、scBasset）。序列无关方法忽略了DNA序列信息，可能导致性能不佳，而序列相关方法通过整合DNA序列信息改善了细胞嵌入，但在未见过的细胞上缺乏泛化能力。

GFETM框架：GFETM结合了ETM和GFM的优势。ETM是一种基于变分自编码器（VAE）的强大主题模型，已在单细胞RNA测序（scRNA-seq）建模和多组学整合中表现出色。GFETM通过联合训练ETM和GFM，将GFM生成的DNA序列嵌入用作ETM中的峰值嵌入。GFETM的设计允许GFM的序列知识无缝集成到ETM中，并通过线性解码器提供可解释性，从而增强整体性能。

方法与实现：GFETM的实现包括一个编码器和一个线性解码器，涵盖主题嵌入、峰值嵌入和批次效应截距。GFM接收峰值的DNA序列作为输入，生成序列嵌入，这些嵌入被用作ETM中的峰值嵌入。通过最大化变分下界（ELBO）进行训练，GFETM能够在不同实验、物种和组织生成的数据集之间进行零样本或少样本迁移学习。

实验与结果：GFETM在跨组织迁移学习中表现出色，特别是在细胞数量有限或质量较低的数据集上。通过对比不同组织间的零样本迁移性能，GFETM展示了其在不同组织间的优越性。此外，GFETM在处理大规模数据集时表现出良好的扩展性。

贡献与意义：GFETM的主要贡献在于其创新性地结合了GFM和ETM，提供了一种高效且可解释的scATAC-seq数据分析方法。其在跨数据集、跨物种和跨组织的迁移学习能力，特别是在处理低质量数据集时的表现，展示了其在生物信息学研究中的潜力。GFETM不仅提高了细胞嵌入的准确性，还为理解复杂的基因调控网络提供了新的视角。

术语解释：

• scATAC-seq：单细胞ATAC-seq技术，用于测量染色质的开放性。
• GFMs：基因组基础模型，通过大规模预训练生成DNA序列嵌入。
• ETM：嵌入式主题模型，一种基于变分自编码器的主题建模方法。
• VAE：变分自编码器，一种生成模型，用于学习数据的潜在表示。
• ELBO：变分下界，用于优化变分推断模型的目标函数。

通过GFETM的开发，研究人员能够更精确地分析和解码单细胞水平的染色质重塑过程，为生物学研究提供了强有力的工具。