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个性化单细胞转录组学揭示阿尔茨海默病中的分子多样性
原标题：Personalized Single-cell Transcriptomics Reveals Molecular Diversity in Alzheimer's Disease
5 分
关键词
摘要
脑疾病的精准医学面临许多挑战，包括理解疾病表型的异质性。这种异质性可以归因于个体间细胞和分子机制的差异。然而，个性化机制仍然难以捉摸，尤其是在单细胞水平上。为了解决这一问题，PsychAD项目生成了1,494个人脑的单核RNA测序数据，涵盖了阿尔茨海默病（AD）中多样的临床表型和神经精神症状（NPSs），总计超过630万个细胞核。利用这些数据，我们分析了个性化的单细胞功能基因组学，包括细胞类型的相互作用和基因调控网络。特别是，我们开发了一种知识引导的图神经网络模型，以学习功能基因组学的潜在表示（嵌入）并量化每个个体的细胞类型、基因及其相互作用的重要性分数。我们的嵌入改善了表型分类，并揭示了AD进展、认知障碍和NPSs的潜在新亚型和人群轨迹。我们的重要性分数优先考虑个性化的功能基因组信息，并显示出不同表型在细胞类型水平上的调控机制存在显著差异。这些信息还使我们能够进一步识别亚群水平的生物通路，包括AD的祖先背景。最后，我们将遗传变异与个体间的细胞类型-基因调控网络变化相关联，即基因调控QTLs（grQTLs），提供了与现有QTLs相比的新功能基因组学见解。我们通过外部队列验证了我们的结果。我们的分析通过iBrainMap提供，这是一个开源计算框架，并作为阿尔茨海默病的个性化功能基因组图集。
AI理解论文
该文档主要介绍了一项关于阿尔茨海默病（AD）和精神分裂症（SCZ）相关基因调控网络的研究，旨在通过个性化功能基因组图（PFG）和知识引导的图神经网络（KG-GNN）模型来揭示疾病机制和个体差异。
研究背景与目的
研究的背景是阿尔茨海默病和精神分裂症的复杂遗传和基因调控机制。研究的主要目的是通过构建个性化功能基因组图（PFG），结合图神经网络模型，来识别与疾病相关的基因调控网络，并探索不同人群中的基因调控差异。
数据集与数据预处理
研究使用了来自PsychAD联盟的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据，涵盖了来自三个不同队列的1494名供体的前额叶皮层区域。数据预处理包括识别5000个高变异基因（HVGs），并选择其中的蛋白编码基因作为特征。
个性化功能基因组图（PFG）构建
PFG是一个定向图，包含两种主要节点类型：细胞类型和基因。基因节点包括细胞类型特异性的转录因子（TFs）和靶基因（TGs）。每条边传递不同的信息，例如细胞类型之间的相互作用和基因调控关系。研究使用CellChat和GRNBoost2等工具来推断细胞类型间的相互作用和基因调控链接。
知识引导的图神经网络（KG-GNN）模型
KG-GNN模型基于多头图注意网络（GAT），用于健康与阿尔茨海默病的二元图分类。该模型结合了先验生物知识、个性化功能基因组和生物驱动的多头图注意网络，以推导疾病和潜在疾病机制的见解。模型输出图嵌入和个性化的AD重要性分数。
基因调控QTL（grQTL）分析
研究通过将基因型与每种细胞类型的TF-TG边缘分数关联，识别基因调控QTL（grQTLs）。使用QTLtools进行cis-eQTLs映射，并进行FDR校正以识别最显著的细胞类型特异性cisTF-grQTLs和cisTG-grQTLs。
研究结果与贡献
研究揭示了AD和SCZ的基因调控网络中的显著优先级差异，发现了潜在的新型疾病调控关系。通过数据驱动的重要性分数，研究分析了不同人群中的基因调控保守性，发现了一些与AD进展和抑郁症相关的基因调控路径。此外，研究还通过多种族分析揭示了不同种族在AD风险中的差异。
结论
该研究通过结合个性化功能基因组图和知识引导的图神经网络，提供了一种新的方法来研究阿尔茨海默病和精神分裂症的基因调控机制。研究结果不仅揭示了疾病相关的基因调控网络，还为理解不同人群中的基因调控差异提供了新的视角。
术语解释
- 个性化功能基因组图（PFG）：一种用于表示个体基因组信息的图结构，包含细胞类型和基因节点。
- 图神经网络（GNN）：一种用于处理图结构数据的神经网络模型。
- 基因调控QTL（grQTL）：基因型与基因调控网络中边缘分数的关联，用于识别基因调控的遗传变异。
通过这种方法，研究为个性化医学和疾病机制的深入理解提供了新的工具和视角。
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