经典统计方法在识别乳腺癌患者生存的新靶点方面具有强大作用。

这篇论文探讨了乳腺癌患者生存相关基因的识别，并提出了一种新颖的方法，结合经典统计方法如Kolmogorov-Smirnov (KS) 检验和Jensen-Shannon (JS) 散度，分析来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的乳腺癌患者的生存时间和基因表达数据。研究的主要目标是通过基因表达谱将患者区分为高风险和低风险组，从而识别出与生存相关的目标基因。

研究背景与动机

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。识别与生存相关的目标基因对于改善乳腺癌患者的预后和治疗结果至关重要。尽管已有多种方法用于此类研究，如生物信息学和机器学习方法，但这些方法识别出的目标基因很少应用于临床。传统的统计模型，如Cox模型，由于依赖于比例风险假设，在癌症进展中可能存在局限性。因此，研究者们探索了替代的距离度量方法，以更有效地衡量生存时间的差异。

方法与技术

论文中使用的KS检验是一种非参数方法，不依赖于特定的分布假设，适用于比较两个样本的经验分布。JS散度则用于比较概率分布的相似性，通过计算每个分布与其平均值之间的Kullback-Leibler (KL) 散度的平均值来实现。通过这些方法，研究者能够确定基因表达水平，有效区分患者的生存时间分布。

研究结果

1. 生存相关基因的识别：

   • 使用KS检验，研究者识别出1124个生存相关基因。通过引入自举法（bootstrapping），确保结果的显著性不是偶然的。
   • 使用JS散度，识别出18个显著基因，其中11个属于LumA亚型，1个属于LumB亚型。

2. 基因验证：

   • 通过KS检验和JS散度，识别出四个基因（DTYMK, LINC01311, PYY2, TMEM222）与所有亚型相关。这些基因与癌症相关，其中DTYMK是乳腺癌的预后生物标志物。

3. 风险组划分的比较：

   • 研究表明，使用最佳表达水平而非中位数来划分风险组，可以更好地区分患者组，增强生存概率的差异性。

讨论与贡献

研究指出，某些基因可能通过形成非常小的组来实现低p值，而不考虑每组的患者数量。为此，研究者建议引入过滤器或限制条件，以确保低p值并创建更平衡的组。JS散度方法识别的显著基因可能存在较高的假阳性率，而KS检验提供了更可靠的结果。

通过使用统计方法，研究者能够从小数据集中提取可靠的见解，识别出基因表达水平有效区分患者风险组。这种方法减少了计算需求，并能与现有研究进行交叉验证，增强了发现的临床相关性。

结论

研究识别出两个新基因（PYY2和TMEM222）与乳腺癌患者的生存率相关，强调了稳健统计方法在揭示潜在生物标志物方面的重要性。这些发现有助于加深对癌症生物学和患者预后的理解。

专业术语解释

• Kolmogorov-Smirnov (KS) 检验：一种用于比较两个样本分布的非参数统计检验。
• Jensen-Shannon (JS) 散度：一种用于测量两个概率分布相似性的度量。
• 自举法（bootstrapping）：一种统计方法，通过重采样来估计样本统计量的分布。

通过这些方法，研究者提出了一种简单而强大的工具，用于筛选基因列表，为未来的分析提供了一种替代复杂模型的方法。