通过从整体到单细胞转录组的半监督迁移学习识别肿瘤中耐药的单个细胞

该文档主要介绍了一种名为SSDA4Drug的半监督少样本迁移学习方法，用于推断癌细胞的耐药性。本文的研究背景是肿瘤异质性常导致患者对相同药物治疗的反应存在显著差异，尤其是肿瘤内存在的先天或获得性耐药细胞会导致肿瘤复发和转移。**单细胞RNA测序（scRNA-seq）**技术的进步使得研究人员能够揭示肿瘤内不同细胞亚群之间药物反应的细微差异。然而，由于成本和技术限制，目前可用的单细胞药物反应数据仅涵盖少数癌症类型和药物，这对开发预测单细胞药物反应的计算方法提出了挑战。

SSDA4Drug通过利用半监督对抗域适应技术，从bulk和单细胞转录组数据中提取药理基因组特征，从而实现将药物敏感性知识从bulk水平细胞系转移到单细胞。该方法在多个独立的scRNA-seq数据集上进行了广泛的性能评估实验，展示了其在预测单细胞药物反应方面的最先进性能。值得注意的是，即使只有一到两个标记的目标域样本，SSDA4Drug也能显著提高单细胞药物反应的预测性能。此外，SSDA4Drug能够准确再现肿瘤细胞在持续药物暴露期间药物反应的时间动态变化，并成功识别出在药物暴露后最初获得耐药性但在药物假期后恢复敏感性的肺癌细胞的可逆药物反应状态。

在方法论上，SSDA4Drug采用了半监督学习和迁移学习的结合。半监督学习是一种机器学习方法，利用少量标记数据和大量未标记数据进行训练，以提高模型的泛化能力。迁移学习则是将从一个任务中学到的知识应用到相关但不同的任务中。在SSDA4Drug中，对抗训练被用于域适应，以对抗性地调整源域和目标域的特征分布，使得模型能够更好地在目标域上进行分类。

实验结果表明，SSDA4Drug不仅在预测单细胞药物反应方面优于当前的最先进方法，还能够捕捉肿瘤细胞群体在药物暴露期间药物敏感性的动态变化，以及药物假期引起的反应状态逆转。此外，SSDA4Drug的模型解释性分析揭示了在药物治疗中起重要作用的关键基因。

本文的贡献在于提出了一种有效的计算方法来预测单细胞药物反应，尤其是在数据有限的情况下。SSDA4Drug的成功应用展示了其在识别耐药性肿瘤细胞亚群方面的潜力，为精准医学和新药开发提供了新的可能性。通过整合bulk和单细胞数据，该方法克服了单一数据源的局限性，提供了更全面的药物反应预测模型。

总之，SSDA4Drug通过创新的半监督迁移学习框架，显著提升了单细胞药物反应预测的准确性和可靠性，为未来的癌症治疗和研究提供了重要的工具和方法。