基于AI的空间转录组学从组织病理学中解锁大规模乳腺癌生物标志物的发现。

这篇论文介绍了一种名为Path2Space的深度学习模型，该模型旨在通过组织病理学幻灯片直接预测空间基因表达。以下是论文的主要内容：

引言

空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）的兴起正在改变我们对肿瘤异质性的理解。它通过高分辨率、位置特异性的基因表达图谱揭示了肿瘤微环境的复杂性。然而，空间转录组学的高昂成本限制了其在大规模患者队列中的应用，这对于稳健的生物标志物发现至关重要。Path2Space的提出旨在通过从组织病理学幻灯片预测空间基因表达来克服这一限制。

方法

Path2Space模型通过深度学习技术，利用空间转录组学数据进行训练，以直接从组织病理学幻灯片预测空间基因表达。研究中，模型首先在一个乳腺癌患者队列上进行训练，并在两个独立的ST队列上进行测试和验证。模型能够准确预测4500个基因的空间表达，这比现有的ST预测器更为准确。

结果

1. 基因表达预测：Path2Space在三个不同的乳腺癌患者队列中，成功预测了4500个基因的空间表达，显示出其在不同数据集上的稳健性。

2. 细胞类型丰度推断：基于推断的ST数据，Path2Space能够准确推断肿瘤微环境中的细胞类型丰度。

3. 患者生存率分析：应用Path2Space于TCGA乳腺癌队列，识别出三个基于肿瘤微环境的患者亚群，这些亚群的生存率显著不同。

4. 治疗反应预测：在两个大规模乳腺癌患者队列中，Path2Space揭示了肿瘤微环境中HER2水平的异质性与治疗反应的预测相关。

5. 模型性能：开发了一种空间可解释的模型，直接从H&E幻灯片预测曲妥珠单抗的反应，其性能优于使用测量的多组学数据的现有模型。

讨论

Path2Space是首个能够直接从肿瘤幻灯片大规模描绘肿瘤微环境的模型。它的出现预示着稳健的空间生物标志物的发展，这将有望在发达国家和发展中国家中变革精准肿瘤学。通过提供基因表达的空间背景，空间转录组学有潜力解锁新的生物标志物，解码治疗抵抗机制，并指导更精确的癌症治疗。

术语解释

• 空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）：一种技术，能够在组织切片中以高分辨率测量基因表达的空间分布。
• 肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）：指肿瘤细胞周围的环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和细胞外基质。
• H&E幻灯片：一种常用的组织染色方法，利用苏木精和伊红染色以区分细胞核和细胞质。

贡献

Path2Space通过将深度学习与空间转录组学结合，提供了一种经济高效的方法来研究肿瘤异质性和微环境。这一模型不仅在基因表达预测上表现出色，还在细胞类型推断和治疗反应预测中展示了其潜力，为未来的癌症研究和治疗提供了新的视角。

总之，Path2Space的开发和应用展示了深度学习在生物医学领域的强大潜力，尤其是在资源有限的情况下，提供了一种可扩展的解决方案来研究复杂的生物系统。