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在三维脑微血管模型中，恶性疟原虫抑制周细胞的Ang-1分泌。
原标题：Plasmodium falciparum impairs Ang-1 secretion by pericytes in a 3D brain microvessel model
5 分
关键词
摘要
脑保护性血管生成素-Tie轴的破坏在脑型疟疾（CM）患者中很常见，这些患者表现出升高的血管生成素-2（Ang-2）和降低的血管生成素-1（Ang-1）血液浓度。尽管CM的死后样本中观察到了周细胞损伤的证据，然而周细胞在CM发病机制中的作用仍未被探索，而周细胞是大脑Ang-1分泌的主要来源。在这里，我们设计了一个基于微流体的三维人类大脑微血管模型，包含最小的细胞组分来复制血管生成素-Tie轴，即人类原代脑微血管内皮细胞和周细胞。该模型复刻了大脑微血管中存在的周细胞血管覆盖和超微结构相互作用。在暴露于恶性疟原虫感染的红细胞（iRBC）释放的产物时，3D脑微血管表现出Ang-1分泌减少、血管通透性增加和周细胞形态的轻微超微结构变化。值得注意的是，在用重组Ang-1和Tie-2激活剂AKB-9778进行预处理后，恶性疟原虫介导的屏障破坏被部分逆转。我们的研究方法建议周细胞在CM发病机制中的新机制作用，并强调针对血管生成素-Tie轴的治疗具有快速对抗恶性疟原虫引起的血管功能障碍的潜力。 论文解释了问题，脑型疟疾（CM）是由恶性疟原虫感染导致的严重并发症，每年导致约60万人死亡。尽管患者入院后接受了抗疟药物治疗，但死亡率仍在15-25%之间，许多幸存者长期遭受神经功能障碍。在CM患者中识别出的一个常见的失调的血管通路是血管生成素-Tie轴。恢复这一血管稳态通路的治疗方法在实验性啮齿动物CM模型中作为辅助治疗途径显示出潜力。然而，鉴于恶性疟原虫的致病性是特定于物种的，使用啮齿动物CM模型进行治疗发现并不理想。因此，发展新颖和先进的人类3D微血管模型为研究疾病发病机制和探索潜在辅助CM治疗提供了新途径。 结果 在这项研究中，我们生成了一个3D人类脑微血管模型，重现了重现保护性血管生成素-Tie轴所需的两个关键细胞类型之间的体内相互作用：人脑内皮细胞和周细胞。添加恶性疟原虫感染的红细胞（iRBC）释放产物引起了血管破坏，并阻碍了脑周细胞释放血管保护因子血管生成素-1的能力。18小时的Ang-1预处理可以防止iRBC释放产物诱导的血管破坏。用AKB-9778（目前处于糖尿病视网膜病变II期临床试验中的下游药物诱导剂）的短暂预处理部分恢复了血管的完整性。我们的研究强调了周细胞在CM中的作用及恢复血管生成素-Tie2轴的介入作为CM辅助治疗的治疗潜力。 影响 我们的研究展示了生物工程血管模型在重现此前在疟疾患者中表征的失调通路的潜力，并为测试辅助疗法提供了一个生理相关的平台。使用3D脑微血管模型增强了我们对CM发病机制背后机制的理解，揭示了恶性疟原虫对脑周细胞的先前未被重视的影响，将血管生成素Tie轴的失调和微血管破坏联系起来。这些发现为识别新的快速作用疗法（如AKB-9778）铺平了道路，以恢复CM患者的血管完整性。
AI理解论文
这篇论文主要探讨了脑疟疾（Cerebral Malaria, CM）中血管通透性增加的机制，特别是血管生成素-Tie轴在其中的作用。研究团队开发了一种三维脑微血管微流体模型，用于模拟人脑微血管中的高周皮细胞覆盖率，并研究其在疟疾病理中的作用。
研究背景与目的
脑疟疾是一种严重的疟疾并发症，常与血管通透性增加和血脑屏障破坏相关。血管生成素-Tie轴在调节血管生成和维持血管稳态中起关键作用。**血管生成素-1（Ang-1）**是一种由周皮细胞分泌的蛋白质，能够通过与Tie2受体结合来稳定血管内皮细胞间的连接。然而，在脑疟疾患者中，Ang-1的水平常常降低，这与疾病的严重程度和死亡率相关。
方法
研究团队构建了一个三维脑微血管微流体模型，该模型能够重现人脑微血管中的高周皮细胞覆盖率。通过同时接种脑内皮细胞和周皮细胞，研究人员能够在微流体网络中形成一个完整的内皮单层。该模型利用SBF-SEM显微镜观察了周皮细胞与内皮细胞之间的超微结构相互作用。
为了研究疟原虫释放产物对血管通透性的影响，研究人员建立了一种iRBC-逸出培养基，其中含有疟原虫在血液阶段逸出时释放的产物。通过xCELLigence系统，研究人员实时测量了这些产物对细胞屏障完整性的影响。
结果
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三维模型的构建与验证：
- 该模型成功重现了脑微血管中周皮细胞与内皮细胞的相互作用。尽管模型中没有发现peg-and-socket连接，但周皮细胞的形态和覆盖率与体内观察到的相似。
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疟原虫逸出产物对血管通透性的影响：
- iRBC-逸出培养基导致了血管通透性增加，并伴随着Ang-1水平的下降。通过预处理重组Ang-1（rAng-1），可以部分保护内皮屏障免受破坏。
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周皮细胞的作用：
- 尽管疟原虫逸出产物对内皮细胞屏障有显著影响，但对周皮细胞形态的影响较小。这表明周皮细胞可能在维持血管稳态中起到一定的保护作用。
讨论
研究表明，Ang-1的减少可能进一步促进了微血管的破坏。通过在暴露于疟原虫逸出产物之前预处理rAng-1，可以部分恢复内皮屏障的完整性。这提示Ang-1在脑疟疾病理中可能具有保护作用。
贡献与意义
这项研究通过开发一个三维脑微血管模型，为研究脑疟疾中的血管通透性变化提供了一个新的平台。该模型不仅重现了人脑微血管的结构特征，还揭示了血管生成素-Tie轴在疟疾病理中的潜在作用。研究结果为未来开发针对脑疟疾的治疗策略提供了新的思路，特别是通过调节Ang-1水平来保护血脑屏障。
术语解释
- 血管生成素-Tie轴：一种调节血管生成和稳态的信号通路，涉及血管生成素（如Ang-1）和Tie受体。
- 周皮细胞：位于血管壁外侧的细胞，参与调节血管稳态和通透性。
- SBF-SEM显微镜：一种用于观察细胞超微结构的显微技术。
- xCELLigence系统：一种用于实时监测细胞屏障完整性的设备，通过测量电阻变化来反映细胞间连接的状态。
这篇论文通过创新的实验模型和方法，深入探讨了脑疟疾中血管通透性增加的机制，为理解和治疗该疾病提供了重要的科学依据。
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